（一）
2017年，文章《我在美國(guó)治肺癌》的作者樓欽元被診斷晚期非小細(xì)胞肺癌。先嘗試了免疫療法，但效果并不好，絕望之際，他幸運(yùn)地加入了一個(gè)叫BLU-667（藥物名：Pralsetinib）的新一代非小細(xì)胞肺癌靶向藥的臨床試驗(yàn)，情況忽現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。
樓欽元本身就是一位專業(yè)人士，曾就讀于浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，1990年代初赴美從事醫(yī)學(xué)研究，直到2010年從一家頂尖制藥公司癌癥研究崗位退休�！段以诿绹�(guó)治肺癌》是他將自己在美國(guó)治療肺癌和非小細(xì)胞肺癌靶向藥物臨床試驗(yàn)的詳細(xì)記錄，并借此機(jī)會(huì)，也將治療經(jīng)驗(yàn)分享給更多有需要的人。
按他的話講：“半年過去了，綜合4次CT檢查報(bào)告、多次腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果以及我的自我感覺這三個(gè)方面的證據(jù)，我終于可以說，我正在逐漸康復(fù)�！�
對(duì)讀者最震撼的一張圖，要算下面這個(gè)。他吃藥一段時(shí)間后，居然時(shí)不時(shí)就會(huì)直接咳出一些壞死的腫瘤。真是所謂的“眼見為實(shí)”啊。
BLU-667（Pralsetinib）這個(gè)藥對(duì)老爺子為什么效果這么好呢？因?yàn)榻?jīng)過基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)他的腫瘤有RET融合變異，而BLU-667正好是針對(duì)RET融合變異的非小細(xì)胞肺癌靶向藥！BLU-667是美國(guó)Blueprint Medicines公司研發(fā)的新型RET靶向藥，專門針對(duì)RET基因變化的腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌。
值得高興的是，這個(gè)新藥離中國(guó)患者并不遠(yuǎn)。2018年基石藥業(yè)獲得了BLU-667在大中華區(qū)的權(quán)益，正式把這個(gè)藥帶到了中國(guó)。據(jù)我所知，目前它在國(guó)內(nèi)針對(duì)接受過化療患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)入組完畢，而一線治療的研究正在招募。下面我們就一起來聊聊這個(gè)藥。
（二）
RET是一個(gè)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)非常重要的基因。它常見的致癌變化有兩種：融合變異和點(diǎn)突變，主要存在于肺癌和甲狀腺癌中。30年前，意大利的科學(xué)家首先在人體甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)了融合變異的RET基因，后續(xù)大量研究都證明了這是一個(gè)重要的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。RET融合變異的患者在非小細(xì)胞肺癌中相對(duì)罕見，只占到1%~2%，但由于肺癌患者總體數(shù)量很多，因此RET融合變異的肺癌患者數(shù)量并不少，中國(guó)每年應(yīng)該有近一萬人。
什么樣的肺癌患者容易出現(xiàn)RET融合變異呢？RET融合變異患者的特征和EGFR或ALK突變的比較類似，那就是腺癌患者比例高，不抽煙的患者比例高，年輕患者比例高！而且RET融合變異的肺癌對(duì)PD-1類免疫療法不太敏感，有效率不超過5%，加上以前也缺乏好的靶向藥，因此基本只能化療。最近幾年，BLU-667，LOXO-292等新型RET靶向藥終于出現(xiàn)，展現(xiàn)了非常不錯(cuò)的療效，副作用也比化療小了很多。
所以還是建議大家要戒煙，因?yàn)殡m然不吸煙也可能得腫瘤，但至少會(huì)好治一點(diǎn)。
（三）
對(duì)于肺癌靶向藥，我們最關(guān)注三個(gè)特質(zhì)：
第一，對(duì)肺部腫瘤的療效是不是夠好。一個(gè)好的肺癌靶向藥，往往客觀響應(yīng)率都能超過50%，也就是說100個(gè)人里面至少有50個(gè)人的腫瘤顯著縮小。
第二，能不能口服，安全性是不是好。如果靶向藥療效好，肯定希望能長(zhǎng)期使用�？诜幬镒罘奖悖颊咴诩依锞湍芨愣�。同時(shí)，它不能有太強(qiáng)的不良反應(yīng)，不然無法持續(xù)使用。
第三，能不能透過血腦屏障，控制腦轉(zhuǎn)移。肺癌容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。尤其是如果靶向藥真的效果好，能延長(zhǎng)患者生存，那發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率就會(huì)進(jìn)一步提高。能入腦的靶向藥是最好的。
幸運(yùn)的是，這兩個(gè)新的非小細(xì)胞肺癌靶向藥在這三方面都有非常好的表現(xiàn)。比如，BLU-667在代號(hào)為ARROW的研究中，讓73%初治肺癌患者的腫瘤都顯著縮小。即使是用于接受過化療的患者，起效比例也達(dá)到了61%。
另外，它們的安全性也是比較好的。特異RET靶向藥也有副作用，只不過一般都很可控，肯定顯著優(yōu)于化療。像BLU-667的副作用主要是腹瀉、便秘、皮疹、高血壓等，多數(shù)只是1~2級(jí)，通常用一些藥物就可以控制。
最后，也是非常重要的，那就是RET靶向藥能入腦，對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有效。下圖是BLU-667公布的數(shù)據(jù)。大家能看到，兩個(gè)腦轉(zhuǎn)移的患者，病灶在分別使用靶向藥8個(gè)月和16個(gè)月后，都得到了很好的控制。這說明藥物不僅能入腦，而且療效還可以持續(xù)。
鑒于這些數(shù)據(jù)，有理由相信新的RET靶向藥上市后，會(huì)成為這一類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，改變他們的命運(yùn)。
這有一個(gè)好消息，那就是研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌靶向藥BLU-667（普拉替尼 Pralsetinib）在RET融合陽性的中國(guó)肺癌患者中的療效和安全性與先前國(guó)際研究的結(jié)果一致，說明中國(guó)肺癌患者也能從中顯著獲益。希望這樣的好藥可以早點(diǎn)在國(guó)內(nèi)上市，造�；颊摺�
現(xiàn)在，中國(guó)很多肺癌患者會(huì)檢測(cè)EGFR，ALK或ROS1基因突變，但并沒有檢測(cè)RET基因。相信隨著新型RET靶向藥的出現(xiàn)，檢測(cè)這個(gè)基因會(huì)成為一種常規(guī)操作。
（四）
甲狀腺髓樣癌50%以上都攜帶RET的點(diǎn)突變。在臨床研究中，BLU-667（Pralsetinib）對(duì)這些患者效果也很好。用于初治患者的時(shí)候，74%患者腫瘤顯著縮小，即使用于化療耐藥后，依然有60%患者的腫瘤顯著縮小。
除了肺癌和甲狀腺癌，其它癌種中的RET突變比例都很低，每一種想找到足夠多腫瘤病人都不容易。咋辦呢？做籃子試驗(yàn)（Basket Trial）！籃子試驗(yàn)是國(guó)外用的稱呼，其實(shí)就是中國(guó)人常說的“異病同治”。不管是什么腫瘤類型，只要有RET突變，就納入進(jìn)來，嘗試RET靶向藥，然后整體看效果。
BLU-667也做過一個(gè)小規(guī)模的籃子試驗(yàn)。攜帶RET融合變異的各種腫瘤患者都被納入了進(jìn)來，包括胰腺癌，膽管癌，結(jié)直腸癌，神經(jīng)內(nèi)分泌癌，胸腺癌等等。
可以看出，結(jié)果是相當(dāng)不錯(cuò)的，不僅所有腫瘤都得到了控制，而且一半以上都顯著縮小。最讓人興奮的，是其中5個(gè)胰腺癌和膽管癌都縮小了！下圖就是一個(gè)膽管癌患者使用藥物前后的對(duì)比。
這個(gè)患者不僅在影像學(xué)上看，腫瘤顯著縮小了，而且腫瘤標(biāo)記物也是大幅下降，基本恢復(fù)正常。其中CA 125指數(shù)從1591降到16，降低了99%！而CA 19-9，更是從治療前的1000000（一百萬！）降到了 82。
大家可能知道，胰腺癌被稱為癌中之王，對(duì)各種藥物都不太敏感，患者預(yù)后很差，膽管癌其實(shí)也差不多，是很難治的。但這個(gè)研究提示我們，其中有一小部分RET突變的患者，使用靶向藥可能會(huì)取得更好的效果。
如果后續(xù)研究能繼續(xù)支持這一點(diǎn)，那BLU-667很可能像最近很火爆的NTRK靶向藥一樣，成為一種跨越腫瘤類型的廣譜抗癌藥。
（五）
毫無疑問，新型RET靶向藥是一種革命性的突破，會(huì)給RET突變的腫瘤患者帶來巨大改變。在化療時(shí)代，ALK融合變異肺癌患者是生存率最差的一類，而且容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但隨著一代二代三代靶向藥的出現(xiàn)，它反而變成一個(gè)療效特別好的亞型，最新數(shù)據(jù)顯示晚期患者輪換靶向藥的話，中位生存已經(jīng)快7年了，這是非常驚人的進(jìn)步。
s的新一代非小細(xì)胞肺癌靶向藥用藥經(jīng)歷，重燃起很多患者的希望，相信RET融合變異或者突變患者會(huì)成為下一批被改變命運(yùn)的人。把腫瘤變成慢性病是醫(yī)學(xué)科研人員、病患乃至全人類的美好愿景，在新一代非小細(xì)胞肺癌靶向藥的幫助下，期待更多因?yàn)镽ET基因變化而致癌的患者也能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，致敬生命！
*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
參考文獻(xiàn)：
Discovery Stories of RET Fusions in Lung Cancer: A Mini-Review. Front Physiol. 2019; 10: 216.
PTC Is a Novel Rearranged Form of the Ret Proto-Oncogene and Is Frequently Detected in Vivo in Human Thyroid Papillary Carcinomas. Cell. 1990 Feb 23;60(4):557-63.
ASCO 2020 poster session(Board #314 和Board #281)
Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.
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