研究顯示，約25％的爆發(fā)性肝衰竭和近50％的肝功能異常與用藥有關(guān)，其中對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要藥物。那么闡明對乙酰氨基酚的肝毒性作用的機(jī)制，是找到有救治其不良反應(yīng)的有效途徑的重要方法。

機(jī)制一：細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)

有研究表明，特應(yīng)性藥源性肝損害的部分原因是一種或多種肝細(xì)胞保護(hù)因子的缺乏，這種損害作用的發(fā)生取決于親炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在對乙酰氨基酚肝毒性中的作用非常復(fù)雜，各實(shí)驗(yàn)室的報(bào)道結(jié)果也不盡相同。以腫瘤壞死因子(TNF-α)為例，有報(bào)道稱其可上調(diào)對乙酰氨基酚的肝毒作用，而它的選擇性免疫中和作用在一定時(shí)間內(nèi)可部分降低對乙酰氨基酚的肝毒作用；也有報(bào)道稱去TNF-α小鼠的肝毒作用沒有顯著改善，TNF-α的免疫中和作用對其肝毒作用沒有顯著影響；白介素-10(IL-10)通過抑制NO和iNOS的形成來阻止對乙酰氨基酚的肝毒性，去IL-10小鼠對對乙酰氨基酚的敏感性增加，這與IL-10增高TNF-α等的水平有關(guān)。

在對乙酰氨基酚引起的肝損害過程中，對乙酰氨基酚可劑量依賴性地引起肝細(xì)胞中白介素-6(IL-6)mR NA表達(dá)增高，去IL-6小鼠對對乙酰氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高，IL-6可以保護(hù)肝細(xì)胞，這種保護(hù)作用至少部分是通過上調(diào)肝細(xì)胞中幾種肝細(xì)胞保護(hù)因子如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表達(dá)而完成的。

機(jī)制二：氧化應(yīng)激

對乙酰氨基酚中毒時(shí)，血清中硝酸鹽和亞硝酸鹽水平增高，肝組織中一氧化氮(NO)的合成增加，誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)活性亦增強(qiáng)。NO可和超氧陰離子快速反應(yīng)生成氧化性更強(qiáng)的過氧亞硝基陰離子，這種活性氧氮物質(zhì)可通過氧化、硝化蛋白質(zhì)分子中重要的氨基酸殘基，對生物大分子造成損害。硝基酪氨酸產(chǎn)物是過氧亞硝基陰離子的標(biāo)致性產(chǎn)物。另外，過氧亞硝基陰離子還是一種強(qiáng)氧化劑，能損傷多種生物靶目標(biāo)，累及細(xì)胞的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA堿基。

體外細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，對乙酰氨基酚引起肝細(xì)胞死亡存在兩個(gè)階段，即代謝相和氧化應(yīng)激相，代謝相主要表現(xiàn)為GSH的耗竭和對乙酰氨基酚與蛋白的結(jié)合，而氧化應(yīng)激相則表現(xiàn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加、線粒體膜電位的消失、線粒體膜流動(dòng)性降低及細(xì)胞毒性反應(yīng)。因此，氧化應(yīng)激及其酪氨酸硝基化是對乙酰氨基酚肝中毒的重要機(jī)制。

機(jī)制三：線粒體功能障礙

細(xì)胞能量代謝所需的95％的高能化合物由線粒體提供，線粒體損傷將直接導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。相關(guān)研究表明，線粒體功能障礙是對乙酰氨基酚導(dǎo)致肝毒性的最重要的機(jī)制之一：中毒劑量的對乙酰氨基酚或其代謝產(chǎn)物NAPQI可選擇性地失活三磷酸腺苷(ATP)酶復(fù)合體中的高親和力位點(diǎn)，抑制線粒體ATP酶活性，使ATP合成速率下降20％～63％，并對線粒體超微結(jié)構(gòu)造成顯著損傷。

另外，MasubuchiY等進(jìn)行的研究提示，線粒體膜流動(dòng)性降低也是對乙酰氨基酚產(chǎn)生肝毒性的重要機(jī)制，生物轉(zhuǎn)化中所產(chǎn)生的NAPQI是引起該流通池開放的一種必備因素。他們對一組雄性大鼠腹腔注射對乙酰氨基酚350毫克/千克，對另一組雄性大鼠同時(shí)注射細(xì)胞膜流動(dòng)性特異性抑制劑環(huán)胞菌素A50毫克/千克，并檢測血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT)和其它生化指標(biāo)。結(jié)果表明，對乙酰氨基酚引起的血清ALT增高可以被環(huán)胞菌素A抑制，環(huán)胞菌素A對對乙酰氨基酚引起的早期肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)降低無影響，不影響對乙酰氨基酚的代謝，并可阻止線粒體內(nèi)GSH和ATP含量下降，減少細(xì)胞色素C胞漿的滲出。此外，他們還發(fā)現(xiàn)鈣離子可加重對乙酰氨基酚暴露小鼠線粒體腫脹，體外實(shí)驗(yàn)中完整線粒體暴露于含鈣的NAPQI中，也引起線粒體腫脹。

此外，研究表明，CCR2與單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1(MCPl)等細(xì)胞因子也與對乙酰氨基酚引起的肝組織學(xué)損害有關(guān)。