【原文標(biāo)題】Global Metabolic Shifts in Age and Alzheimer s Disease Mouse Brains Pivot at NAD+/NADH Redox Sites
【標(biāo)題翻譯】衰老和阿爾茨海默氏病小鼠大腦在NAD + / NADH氧化還原位點(diǎn)的總體代謝變化
【文獻(xiàn)作者】Yue Dong， Gregory J. Brewer
【發(fā)布雜志】Journal of Alzheimer’s Disease
【發(fā)布時(shí)間】(2019) 119–140
【影響因子】3.909
【文獻(xiàn)解讀】
全世界有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥(主要是阿爾茨海默病(AD))，目前尚無(wú)有效的治愈方法。根據(jù)2016年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，美國(guó)約有570萬(wàn)人患有AD，預(yù)計(jì)到2050年將增加到1380萬(wàn)人。年齡是神經(jīng)退行性AD的最大危險(xiǎn)因素。衰老和AD有一些共同的特征，包括神經(jīng)退行性變、代謝缺陷、能量供應(yīng)缺陷和炎癥�？笰D的藥物至今尚未研制成功，需要更深入的了解AD的發(fā)病機(jī)制來(lái)指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)。今天我們分享的這篇文章就是想探討一下，為什么越來(lái)越多的研究者將抗衰老的目光放在NAD+相關(guān)產(chǎn)品，人為補(bǔ)充N(xiāo)AD+是用于抗衰老和阿茲海默癥的預(yù)防或治療的理論基礎(chǔ)是什么?
圖表 1多種原因影響AD的發(fā)生
研究者通過(guò)比較正常小鼠和阿茲海默癥模型鼠的整體能量代謝(包括糖代謝，脂肪酸代謝和氨基酸代謝)，以及兩種小鼠大腦海馬區(qū)的改變，得出了這樣一個(gè)結(jié)論:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+/NADH)的氧化還原狀態(tài)，很大程度上決定了體內(nèi)葡萄糖代謝是否徹底，換句話說(shuō)就是機(jī)體能否有效的將能量利用。而能量代謝的變化導(dǎo)致衰老小鼠大腦不同區(qū)域的代謝改變，這些變化與情景記憶、短期和長(zhǎng)期記憶、空間記憶和導(dǎo)航受損有關(guān)。
人們對(duì)AD代謝變化的興趣主要集中于AD患者葡萄糖攝取的減少。一項(xiàng)對(duì)20名早發(fā)性阿爾茨海默型癡呆癥(DAT)患者的研究顯示，與未癡呆的受試者相比，其腦部葡萄糖攝取代謝率降低了50%，乳酸水平顯著升高。NAD+/NADH的氧化還原狀態(tài)隨著年齡的增長(zhǎng)更傾向于處于氧化狀態(tài)，那么人為的干擾此種狀態(tài)，則可能會(huì)在抗衰老、防癡呆上取得較理想的改變。
到這里可能有些讀者有點(diǎn)云里霧里了，簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們機(jī)體需要供能才能正常工作。這個(gè)能量從哪里來(lái)呢?就是我們吃進(jìn)去的飯里的糖、脂肪和蛋白質(zhì)。糖作為機(jī)體最主要的功能物質(zhì)，其分解產(chǎn)能的過(guò)程包括“糖酵解”分解為丙酮酸，丙酮酸進(jìn)一步分解產(chǎn)生乙酰CoA，后者轉(zhuǎn)換為檸檬酸后進(jìn)入三羧酸循環(huán)(也叫檸檬酸循環(huán))徹底氧化分解，釋放大量能量，具體可以參考圖2。在這個(gè)過(guò)程中，NAD+/NADH的狀態(tài)將直接影響葡萄糖是否能被徹底氧化分解。衰老或者AD發(fā)病時(shí)，伴隨著機(jī)體能量代謝的異常，雖然尚不確定是衰老或疾病引發(fā)能量代謝異常，還是能量代謝異常引發(fā)衰老和致病，但可以肯定的是，NAD+/NADH的氧化還原狀態(tài)的確在衰老小鼠或AD模型鼠中產(chǎn)生很大的影響，而人為補(bǔ)充N(xiāo)AD+相關(guān)前體物質(zhì)如NMN等，確實(shí)能夠起到抗衰老，改善阿茲海默癥小鼠癥狀的作用。
圖表 2體內(nèi)能量代謝過(guò)程概覽
圖表 3三羧酸循環(huán)
【文獻(xiàn)總結(jié)】
糖作為機(jī)體最主要的功能物質(zhì)，其分解產(chǎn)能，釋放大量能量。在這個(gè)過(guò)程中，NAD+/NADH的狀態(tài)將直接影響葡萄糖是否能被徹底氧化分解。衰老或者AD發(fā)病時(shí)，伴隨著機(jī)體能量代謝的異常。雖然尚不確定是衰老或疾病引發(fā)能量代謝異常，還是能量代謝異常引發(fā)衰老和致病，但可以肯定的是，NAD+/NADH的氧化還原狀態(tài)的確在衰老小鼠或AD模型鼠中產(chǎn)生很大的影響，而人為補(bǔ)充N(xiāo)AD+相關(guān)前體物質(zhì)如NMN等，確實(shí)能夠起到抗衰老，改善阿茲海默癥小鼠癥狀的作用。
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【延伸閱讀】
1.NAD+作為人體重要的輔酶，參與人體細(xì)胞的上千種反應(yīng)，通過(guò)維持線粒體功能，激活DNA修復(fù)酶和Sirtuins家族來(lái)發(fā)揮抗衰老功能。但NAD+水平會(huì)隨著人體年齡的上升而不斷下降，因此人為干涉達(dá)到提高體內(nèi)NAD+水平是目前抗衰老的一種理想的選擇
1. 阿爾茨海默病(AD)
是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。病因尚不明確，主要與遺傳和環(huán)境因素有關(guān);表現(xiàn)出進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害;無(wú)法治愈，綜合治療可以減輕病情，延緩發(fā)展。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱(chēng)早老性癡呆;65歲以后發(fā)病者稱(chēng)老年性癡呆。
3.三羧酸循環(huán)
(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑。原核生物中分布于細(xì)胞質(zhì)，真核生物中分布在線粒體。因?yàn)樵谶@個(gè)循環(huán)中幾個(gè)主要的中間代謝物是含有三個(gè)羧基的有機(jī)酸，例如檸檬酸(C6)，所以叫做三羧酸循環(huán)，又稱(chēng)為檸檬酸循環(huán)(citric acid cycle)或者是TCA循環(huán);或者以發(fā)現(xiàn)者Hans Adolf Krebs(英1953年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))的姓名命名為Krebs循環(huán)。三羧酸循環(huán)是三大營(yíng)養(yǎng)素(糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸)的最終代謝通路，又是糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐。
參考文獻(xiàn):[1] Hoyer S (1998) Risk factors for Alzheimer’s disease during aging. Impacts of glucose/energy metabolism. J Neural Transm Suppl 54， 187-194
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