【原文標(biāo)題】De novo NAD+ biosynthetic impairment in acute kidney injury in humans
【標(biāo)題翻譯】人類急性腎損傷中的從頭開始NAD +生物合成受損
【文獻(xiàn)作者】Ali Poyan Mehr, Mei T Tran, Kenneth M Ralto, David E Leaf, Vaughan Washco, Joseph Messmer, Adam Lerner, Ajay Kher, Steven H Kim, Charbel C Khoury, Shoshana J Herzig, Mary E Trovato, Noemie Simon-Tillaux, Matthew R Lynch, Ravi I Thadhani, Clary B Clish, Kamal R Khabbaz, Eugene P Rhee, Sushrut S Waikar, Anders H Berg, Samir M Parikh
【發(fā)布雜志】NATURE MEDICINE
【發(fā)布時(shí)間】2018.8
【影響因子】36.13
【文獻(xiàn)解讀】

急性腎損傷(注:摘自網(wǎng)絡(luò))
有研究者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn),煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)可以明顯延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生命,這引起了人們對(duì)NAD +的廣泛關(guān)注,開始猜測(cè)其對(duì)人類的健康到底有著怎樣的影響。近年來(lái),NAD +的代謝已經(jīng)逐漸成為多種疾病的治療靶點(diǎn),包括由飲食引起的肥胖癥、神經(jīng)元變性和青光眼等,已經(jīng)確定的一點(diǎn)是維持體內(nèi)NAD +的水平可以防止與年齡有關(guān)的健康問(wèn)題,甚至可以延長(zhǎng)壽命。相反,NAD +嚴(yán)重缺乏的患者容易出現(xiàn)一系列與年齡有關(guān)的并發(fā)癥,其中一種可能致命的并發(fā)癥是急性腎損傷(AKI),它在住院的成年人中發(fā)病率高達(dá)3-10%,并且到今天為止仍舊缺乏特異的的治療方法。

NAD +的生物合成途徑(注:摘自文獻(xiàn))
體內(nèi)的NAD +可以通過(guò)不同的途徑來(lái)合成,而具體由哪條途徑來(lái)合成是由飲食中攝入的前體物質(zhì)決定的,所謂的前體物質(zhì)就是可以生成NAD +的物質(zhì),F(xiàn)在已經(jīng)確定了NAD +生物合成的3條途徑:一是以色氨酸為前體的從頭開始途徑;二是以煙酰胺(NAM)為前體的“挽救”途徑;三是以煙酸(NA)或煙酰胺核糖苷(NR)為前體的合成途徑。雖然“挽救”途徑被認(rèn)為是NAD +合成最主要的途徑,而從頭開始途徑被認(rèn)為是NAD +合成的次要貢獻(xiàn)者,但研究表明NAD+從頭合成途徑受損時(shí)會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的腎臟異常,這確定了人類發(fā)育過(guò)程中NAD +從頭合成途徑的關(guān)鍵作用。
喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(QPRT)是NAD +從頭合成途徑的限速酶,本研究通過(guò)小鼠局部腎損傷模型結(jié)合代謝組學(xué)分析篩選出了與AKI相關(guān)的代謝變化,發(fā)現(xiàn)此時(shí)腎臟的NAD +下降,喹啉酸上升,QPRT下降。隨后研究者又采用了基因編輯的辦法獲得了QPRT +/-小鼠,以模仿QPRT下降這一獲得性缺陷,發(fā)現(xiàn)QPRT的下降導(dǎo)致了腎臟中NAD +的下降,并且升高了尿中的喹啉酸鹽,加劇了小鼠對(duì)AKI的敏感性,也就是小鼠患AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加。以上結(jié)果表明QPRT可以保護(hù)腎臟的NAD +,并介導(dǎo)機(jī)體對(duì)AKI的抵抗力。另外,代謝組學(xué)提示尿喹啉/色氨酸比值(uQ / T)的升高是QPRT降低的指標(biāo),uQ / T升高可以預(yù)測(cè)AKI患者的危重情況和其他不良后果。
本研究表明,AKI對(duì)患者來(lái)說(shuō)可能是致命的,NAD +的從頭合成途徑在AKI期間受到損害,并且增加NAD +對(duì)于緩解AKI癥狀是明顯有效的。另外,NAD +從頭合成途徑中的限速酶QPRT可以維持腎臟內(nèi)NAD +的水平,并且可以介導(dǎo)機(jī)體對(duì)AKI的抵抗力。
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