【原文標(biāo)題】Neuronal death induced by misfolded prion protein is due to NAD+ depletion and can be relieved in vitro and in vivo by NAD+ replenishment
【標(biāo)題翻譯】朊病毒蛋白錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡是由于NAD+的缺失造成的，而補(bǔ)充NAD+可以在體內(nèi)外緩解神經(jīng)病變
【文獻(xiàn)作者】Minghai Zhou， Gregory Ottenberg， Gian Franco Sferrazza， Christopher Hubbs， Mohammad Fallahi， Gavin Rumbaugh， Alicia F. Brantley and Corinne I. Lasme′zas
【發(fā)布雜志】Brain
【發(fā)布時(shí)間】2015. 4
【影響因子】11.814
【文獻(xiàn)總結(jié)】
目前我們對蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元死亡機(jī)制知之甚少。本文使用高毒性錯(cuò)折疊的阮病毒蛋白(TPrP)模型來了解蛋白折疊引起神經(jīng)毒性的機(jī)制，并且揭示NAD+的過度消耗是造成神經(jīng)元死亡的主要原因;而恢復(fù)NAD+至正常水平可以有效改善神經(jīng)元病變。在此基礎(chǔ)上，作者提出補(bǔ)充NAD+作為治療神經(jīng)退行性疾病的新策略。
【文獻(xiàn)解讀】
神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease)，是一種腦部神經(jīng)元逐漸退化所直接導(dǎo)致的疾病，并隨著時(shí)間的推移而惡化。神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，具有不可再生的特點(diǎn)，因此神經(jīng)元的過度損傷是不可逆轉(zhuǎn)的。了解神經(jīng)元的損傷原理并應(yīng)用有效的手段干預(yù)該過程，對神經(jīng)退行性疾病的治療具有重要意義。
已有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊是引起許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要因素，稱為蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊神經(jīng)退行性疾病。這些疾病的共同特征是其病因與蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、異常積蓄和聚集有關(guān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)等均屬于這類疾病的范疇。
蛋白質(zhì)異常折疊是不同的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要病因
(圖片來源:https://www.thermofisher.com/us/en/home/references/newsletters-and-journals/bioprobes-journal-of-cell-biology-applications/bioprobes-74/bioprobes-74-antibodies-misfolded-proteins.html)
理解這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)如何觸發(fā)神經(jīng)退行性病變依舊存在挑戰(zhàn)。凋亡和自噬是目前兩種最受關(guān)注的兩種作用機(jī)制，自噬是清除錯(cuò)誤折疊蛋白和受損細(xì)胞器的重要機(jī)制。但是二者在細(xì)胞死亡中的確切功能仍未被闡釋清楚。
美國Scripps研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種具有強(qiáng)烈神經(jīng)毒性的錯(cuò)誤折疊朊病毒蛋白(TPrP)，其能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞凋亡和自噬等神經(jīng)元死亡相關(guān)的特異性標(biāo)志物和病理特征。借助TPrP來誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷這一模型，作者研究了錯(cuò)誤折疊蛋白神經(jīng)元毒性的機(jī)理。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，向TPrP處理后的細(xì)胞加入細(xì)胞凋亡和自噬調(diào)節(jié)藥物時(shí)，不能挽救神經(jīng)元死亡;另一方面，TPrP可以大量消耗細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，引起代謝衰竭，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元的死亡。通過補(bǔ)充NMN來恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平，可以有效地保護(hù)神經(jīng)元免受TPrP的傷害，并且可以明顯延遲小鼠運(yùn)動(dòng)障礙。這項(xiàng)研究首次證明NAD+的耗竭是錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)病變的主要原因。更重要的是，NAD+缺失引起的神經(jīng)元死亡是可逆的，并且NAD+補(bǔ)充可以緩解小鼠神經(jīng)退行性病變的發(fā)生。作者進(jìn)一步猜測NAD+缺乏在其他蛋白異常折疊疾病中也可能發(fā)揮關(guān)鍵作用，針對性補(bǔ)充NAD+可能成為未來神經(jīng)退行性疾病新的治療策略。
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