北京時(shí)間2月11日凌晨，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）ODAC專家咨詢小組以在線方式召開新一屆會(huì)議，會(huì)議的重點(diǎn)議程是討論中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)信達(dá)生物的PD-1抑制劑非鱗非小細(xì)胞肺癌中國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于美國(guó)人群的適用性問題。
最終，ODAC專家咨詢小組對(duì)信達(dá)生物和禮來共同開發(fā)的達(dá)伯舒（信迪利單抗）的會(huì)議結(jié)果正式揭曉，委員會(huì)投票建議：需要在獲批前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明達(dá)伯舒（信迪利單抗）在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。
同時(shí)可以看到，F(xiàn)DA并沒有對(duì)達(dá)伯舒（信迪利單抗）臨床研究數(shù)據(jù)本身的安全性和療效提出質(zhì)疑。
雖然這并不是終審裁決，F(xiàn)DA仍然擁有最后的決定權(quán)。但是，ODAC的投票表決結(jié)果對(duì)FDA最終的決定有巨大的影響。
這是從去年下半年以來就備受中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的一次ODAC會(huì)議。
這次會(huì)議結(jié)果，不僅將在很大程度上決定信達(dá)生物與禮來的達(dá)伯舒（信迪利單抗）注射液在美國(guó)上市的前景，甚至在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全球化戰(zhàn)略，都會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
原因在于，本次ODAC會(huì)議對(duì)于信達(dá)生物PD-1抑制劑的投票過程，不僅僅是單純的基于藥物療效范疇的科學(xué)判斷，期間經(jīng)歷了FDA官員前后截然相反的態(tài)度變化，過程中摻雜了藥物定價(jià)、產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局等復(fù)雜的外部因素。
對(duì)于在國(guó)內(nèi)處于極度內(nèi)卷狀態(tài)、急于出海打開新的市場(chǎng)空間的中國(guó)創(chuàng)新藥企們來說，這無(wú)疑是一個(gè)值得認(rèn)真復(fù)盤研究的標(biāo)志性案例。
01優(yōu)異的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)
2021年5月18日，信達(dá)和禮來共同宣布：美國(guó)FDA已經(jīng)正式受理PD-1抑制劑藥物達(dá)伯舒（信迪利單抗）注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請(qǐng)(BLA)。
資料顯示，達(dá)伯舒（信迪利單抗）的上市申請(qǐng)于2021年3月份向FDA遞交，主要是基于在中國(guó)開展的三期臨床ORIENT-11的試驗(yàn)結(jié)果。
ORIENT-11是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究，共入組397例受試者，按照2:1隨機(jī)入組，分別接受達(dá)伯舒（信迪利單抗）200mg或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療。
ORIENT-11研究證實(shí)了達(dá)伯舒（信迪利單抗）聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于nsqNSCLC一線治療的療效和安全性�；颊咧形粺o(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了8.9個(gè)月，相較安慰劑組PFS延長(zhǎng)了將近4個(gè)月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大約下降了52%。
一項(xiàng)納入16個(gè)大型臨床研究、7個(gè)PD-(L)1抑制劑的一線NSCLC薈萃分析顯示：達(dá)伯舒（信迪利單抗）聯(lián)合化療的OS和PFS獲益最多，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降比例和疾病進(jìn)展下降比例分別為41%和49%，在7款PD-(L)1單抗中療效最優(yōu)。
根據(jù)信達(dá)生物方面公開披露的信息，在2021年正式開展BLA申請(qǐng)前，公司就與FDA有3輪正式溝通，F(xiàn)DA也基本同意以“ORIENT-11”為主體的中國(guó)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行BLA的申報(bào)。
按照FDA的要求，信達(dá)在申報(bào)資料中也充分論證了“ORIENT-11”為中國(guó)人群的數(shù)據(jù)是可以代表美國(guó)人群的。
在BLA申報(bào)后，信達(dá)生物也積極與FDA溝通在包括美國(guó)的西方人群中開展臨床橋接實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步提供美國(guó)人群適用性的數(shù)據(jù)，在BLA階段的臨床核查方面也很順利。
綜合各方面的因素，臨床試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)，或者說藥物療效相關(guān)的循證依據(jù)，并不是達(dá)伯舒（信迪利單抗）在美國(guó)上市的障礙。真正的原因可能更為多元而復(fù)雜。
02用China-Only數(shù)據(jù)申請(qǐng)美國(guó)上市是問題嗎？
本次ODAC會(huì)議的結(jié)果，其實(shí)早在會(huì)議之前就表露出了各種端倪，以FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士為代表的FDA官員，從去年下半年開始在各種公開場(chǎng)合的言論，一定程度上可以解釋本次投票結(jié)果。
在2021年12月的Biopharma Congress線上會(huì)議中，Pazdur博士表示，從FDA的觀點(diǎn)來看，多樣性是至關(guān)重要的，依賴來自單個(gè)國(guó)家（例如中國(guó)）的患者臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)存在著一定的問題，與FDA為增加臨床試驗(yàn)患者多樣性所做的努力背道而馳。
以臨床多樣性的要求，來拒絕以單個(gè)國(guó)家臨床數(shù)據(jù)為依據(jù)的上市申請(qǐng)，看似合情合理，但是具體到PD-1這個(gè)并沒有明確證據(jù)表明存在顯著人種差異的靶點(diǎn)，似乎又不是那么令人信服，而FDA在整個(gè)過程中前后態(tài)度的巨大轉(zhuǎn)變，也頗為耐人尋味。
在ICH-E5的框架下，成員國(guó)基于臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)的指導(dǎo)原則，在沒有顯著的人種差異的情況下，臨床數(shù)據(jù)是可以互認(rèn)的。
事實(shí)上，在之前很長(zhǎng)一段時(shí)間，F(xiàn)DA對(duì)于基于完全中國(guó)數(shù)據(jù)的新藥上市申請(qǐng)，也一直秉持開放的態(tài)度。在更早一些時(shí)間，也確實(shí)有中國(guó)藥企憑借完全在中國(guó)完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，成功實(shí)現(xiàn)了藥物在美國(guó)的上市。
在2019年的AACR會(huì)議期間，Pazdur博士在采訪中表示：只要質(zhì)量好，F(xiàn)DA一定會(huì)接受僅依靠中國(guó)臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生的申請(qǐng)；雖然FDA不會(huì)以價(jià)格作為標(biāo)準(zhǔn)，但歡迎性價(jià)比更高的產(chǎn)品。Pazdur博士甚至“敦促”中國(guó)將合格的低價(jià)PD-1/PD-L1抑制劑引入美國(guó)市場(chǎng)。在該次會(huì)議上，Pazdur博士再次重申，將會(huì)批準(zhǔn)包括PD-1藥物在內(nèi)的完全以中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的藥物上市申請(qǐng)。
從這段時(shí)間內(nèi)的表態(tài)來看，F(xiàn)DA根本不認(rèn)為China-Only數(shù)據(jù)對(duì)于藥品在美國(guó)申請(qǐng)上市存在實(shí)質(zhì)性的問題。
事實(shí)上，大量的研究數(shù)據(jù)也支持達(dá)伯舒（信迪利單抗）對(duì)美國(guó)人群有效這一結(jié)論。
比如，信達(dá)生物根據(jù)ORIENT-11研究的入排標(biāo)準(zhǔn)，從美國(guó)肺癌患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)Flatiron數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出577例患者，ORIENT-11研究的基線特征匹配為美國(guó)肺癌人群特征，預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，達(dá)伯舒（信迪利單抗）可在美國(guó)人群中獲得顯著療效和良好安全性。
基于FDA在公開場(chǎng)合的一再的正面表態(tài)，同時(shí)與FDA正式溝通過程中也沒有得到拒絕China-Only數(shù)據(jù)的潛在反饋，信達(dá)和禮來在2021年上半年正式提交了關(guān)于達(dá)伯舒（信迪利單抗）在美國(guó)上市的申請(qǐng)。
當(dāng)時(shí)的整個(gè)市場(chǎng)，也根據(jù)此前FDA的明確態(tài)度，幾乎一致判斷達(dá)伯舒（信迪利單抗）此次美國(guó)上市申請(qǐng)有較高概率獲批，信達(dá)生物的股價(jià)也在這個(gè)時(shí)段不斷攀升，最高時(shí)市值超過了1000億港幣。
然而時(shí)間到了2021年下半年，F(xiàn)DA的態(tài)度發(fā)生了顯著的變化。
在2021年6月底的一篇公開英文報(bào)道中，Pazdur博士對(duì)于China-Only臨床數(shù)據(jù)的態(tài)度開始模糊而曖昧。這一次他一改之前的確定態(tài)度，表示FDA將會(huì)考察在美國(guó)以外入組的患者人群與美國(guó)人群是否具有人種相似性，并且將會(huì)對(duì)美國(guó)以外的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的治療方式與美國(guó)本土的臨床治療方式進(jìn)行審慎的比較。
2021年12月，Pazdur博士和同事在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的觀點(diǎn)文章，更是明確提出“建議遏制盲目過度開發(fā)PD-1/PD-L1藥物的熱情”。
然后，就是之前提到的2021年12月的Biopharma Congress線上會(huì)議，Pazdur博士對(duì)媒體直接表達(dá)，依賴完全中國(guó)患者臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)是“有問題的”，他表示FDA強(qiáng)調(diào)臨床患者的多樣性。
今年2月，Pazdur博士在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表了評(píng)論文章“Importing oncology trials from China:a bridge over troubled waters?”，對(duì)依據(jù)單一國(guó)家臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)PD-1單抗在美國(guó)上市再次表示擔(dān)憂和質(zhì)疑。
在ODAC會(huì)議召開前，Pazdur博士也曾多次在媒體采訪中直接表示“不會(huì)批準(zhǔn)達(dá)伯舒（信迪利單抗）上市”。在近日STAT媒體采訪中，Pazdur博士也明確承認(rèn)自己對(duì)于這個(gè)問題的態(tài)度轉(zhuǎn)變，并表示他有權(quán)利改變主意。
至此，以Pazdur博士為代表的FDA官方，完成了對(duì)于同一個(gè)問題的180度的態(tài)度轉(zhuǎn)變。
03創(chuàng)新藥出海的過程，是科學(xué)也是藝術(shù)
FDA這種戲劇性轉(zhuǎn)變背后的真實(shí)原因是什么呢？
Pazdur博士的解釋是“由于新冠病毒，臨床試驗(yàn)的種族和種族多樣化的需求，以及國(guó)會(huì)要求我們?cè)谂R床試驗(yàn)中有更好的代表性，世界已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化”。
以筆者和眾多行業(yè)人員來看，這可能只是部分原因，否則無(wú)法解釋為什么2021年之前FDA認(rèn)為China-Only的數(shù)據(jù)根本不是問題，但是到了2021年下半年又無(wú)比強(qiáng)調(diào)所謂的“臨床入組患者的多樣性”。
有人認(rèn)為這是FDA對(duì)于美國(guó)藥品廠家的保護(hù)，畢竟中國(guó)的PD-1藥物與美國(guó)的PD-1藥物存在巨大的價(jià)格差異。
有人認(rèn)為恰恰相反，是因?yàn)镕DA評(píng)估后認(rèn)為，即使引入中國(guó)的PD-1藥物，也無(wú)法動(dòng)搖美國(guó)PD-1藥物定價(jià)過高的現(xiàn)狀，所以對(duì)批準(zhǔn)來自中國(guó)的PD-1藥物失去了興趣。
無(wú)論真實(shí)原因如何，對(duì)于身處其中的信達(dá)生物來說，整個(gè)事件多少有點(diǎn)“無(wú)妄之災(zāi)”的意思，當(dāng)企業(yè)與目標(biāo)市場(chǎng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了多次正式溝通，并且根據(jù)溝通結(jié)果進(jìn)行了下一步?jīng)Q策，結(jié)果監(jiān)管機(jī)構(gòu)突然在短時(shí)間內(nèi)完全推翻了之前的溝通結(jié)果，對(duì)任何一個(gè)企業(yè)來說，都是被推到一個(gè)進(jìn)退維谷的尷尬境地。
信達(dá)生物的這種遭遇，充分詮釋了中國(guó)創(chuàng)新藥出海過程的復(fù)雜性與困難程度。
藥物是一種嚴(yán)重依賴監(jiān)管準(zhǔn)入的特殊商品，要想成為全球化的藥企，需要了解目標(biāo)市場(chǎng)的醫(yī)療國(guó)情、監(jiān)管政策乃至社情民意、環(huán)境風(fēng)向。這絕對(duì)不僅僅是一門科學(xué)，某種程度上也是一門藝術(shù)。
此外，中國(guó)藥企在全球化發(fā)展過程中，可能還需要面對(duì)一些其它成熟藥企不會(huì)遇到的問題，這也需要中國(guó)藥企不斷地去適應(yīng)和學(xué)習(xí)，最終能夠從容應(yīng)對(duì)。
毫無(wú)疑問，信達(dá)生物是率先對(duì)這一過程進(jìn)行不懈地摸索和實(shí)踐的開拓者和探路者，無(wú)論達(dá)伯舒（信迪利單抗）最終在美國(guó)上市審批的結(jié)果如何，在這個(gè)漫長(zhǎng)而艱苦的過程中積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，最終都將內(nèi)化為信達(dá)生物的差異化能力的一部分，最終都將成為整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的共同財(cái)富。
04 PD-1出海受阻，最終影響幾何？
客觀地說，目前為止市場(chǎng)的反應(yīng)，有點(diǎn)過度了。
首先，本次針對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌這個(gè)適應(yīng)癥上市遇阻，并不代表達(dá)伯舒（信迪利單抗）赴美上市之路的就此終結(jié)。
一方面，信達(dá)生物肯定會(huì)繼續(xù)就此次新藥上市申請(qǐng)事宜與FDA保持密切的溝通，尋求后續(xù)可能的解決方案。
另一方面，作為免疫療法的基礎(chǔ)用藥，信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗）對(duì)于適應(yīng)癥的布局非常廣泛，目前有超過30個(gè)臨床試驗(yàn)在推進(jìn)，其中不乏在全球多個(gè)國(guó)家開展的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。未來，也有可能推動(dòng)達(dá)伯舒（信迪利單抗）針對(duì)其他適應(yīng)癥的治療在美國(guó)申請(qǐng)上市。
其次，即使本次達(dá)伯舒（信迪利單抗）在美國(guó)上市成功，對(duì)于短期財(cái)務(wù)報(bào)表的影響也相對(duì)有限。
原因很簡(jiǎn)單，美國(guó)市場(chǎng)已有7款PD-1/PD-L1藥物獲批，并且大都布局了非鱗狀非小細(xì)胞肺癌這個(gè)大適應(yīng)癥，即使信達(dá)生物的PD-1單抗針對(duì)該適應(yīng)癥在美國(guó)獲批，作為一個(gè)后來者，很難對(duì)其在美國(guó)市場(chǎng)的短期收入作一個(gè)過高的預(yù)期。
在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，中國(guó)市場(chǎng)仍然是包括達(dá)伯舒（信迪利單抗）在內(nèi)的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物的主要收入來源。
事實(shí)上，盡管中國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，PD-1藥物價(jià)格在醫(yī)保談判的壓力下一降再降，但是得益于巨大的人口基數(shù)，其市場(chǎng)空間仍舊巨大。
目前，達(dá)伯舒（信迪利單抗）成為全球唯一在五大瘤種中取得陽(yáng)性結(jié)果的PD-1抑制劑，并且在NMPA獲批的4項(xiàng)適應(yīng)且均已進(jìn)入醫(yī)保：
用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；
聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療；
聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療；
聯(lián)合貝伐珠單抗注射液用于肝細(xì)胞癌的一線治療。
2021年，達(dá)伯舒（信迪利單抗）在中國(guó)市場(chǎng)銷售收入超過31億人民幣，增長(zhǎng)的勢(shì)頭非常明顯。
達(dá)伯舒（信迪利單抗）在中國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)取得了很大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，隨著更多的適應(yīng)癥在中國(guó)陸續(xù)獲批，中國(guó)市場(chǎng)在很長(zhǎng)一段時(shí)間仍然是信達(dá)生物主要的增長(zhǎng)引擎。
所以，此次在美上市暫時(shí)遇阻，只是發(fā)展過程中的正常波折與擾動(dòng)，既不會(huì)改變信達(dá)生物全球化的長(zhǎng)期愿景，更不影響信達(dá)生物長(zhǎng)期的增長(zhǎng)邏輯。今日之信達(dá)已經(jīng)有抵御這些挫折和挑戰(zhàn)的能力，而不再是依靠單一產(chǎn)品生存的企業(yè)，PD-1是信達(dá)發(fā)展中的重要一步，但絕對(duì)不是唯一。
反而正如眾多行業(yè)人士所言，信達(dá)此次經(jīng)歷是他們?nèi)蚧缆飞弦欢畏浅氋F的經(jīng)驗(yàn)財(cái)富，作為中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，在成熟的新藥開發(fā)體系平臺(tái)之上增加了全球申報(bào)的平臺(tái)。這將助力信達(dá)再一次穩(wěn)固其行業(yè)地位。
05醫(yī)藥板塊前景如何？
自從2021年下半年以來，由于各種利空因素的疊加，整個(gè)二級(jí)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥板塊遭遇了股災(zāi)式的下跌，無(wú)論是初出茅廬的biotech，還是羽翼豐滿的big pharma，都遭遇了投資者無(wú)差別的拋棄。
在過去2-3年內(nèi)，由于頭部企業(yè)的財(cái)富效應(yīng)，加之疫情的催化，市場(chǎng)一度給予創(chuàng)新藥過高的、不切實(shí)際的預(yù)期，整個(gè)創(chuàng)新藥板塊泡沫化的特征逐步凸顯。因此，適度的去泡沫化確實(shí)有著合理之處，對(duì)于行業(yè)長(zhǎng)期的健康成長(zhǎng)也有積極的意義。
但是正如泡沫化的形成是非理性因素逐步積累的結(jié)果，去泡沫化的過程也逐步進(jìn)入到了一個(gè)非理性階段。
目前，我們看到的景象，正是眾多投資者所說的“醫(yī)藥板塊正遭遇一場(chǎng)漫長(zhǎng)的寒冬”，很多未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)將逐漸面臨現(xiàn)金流中斷、研發(fā)無(wú)以為繼的窘境，行業(yè)將面臨殘酷的出清過程。
利空消息和悲觀情緒會(huì)通過不斷的正反饋?zhàn)晕覐?qiáng)化，個(gè)體的非理性將會(huì)匯聚成市場(chǎng)的集體非理性，我們無(wú)法改變短期政策和市場(chǎng)的走勢(shì)，更無(wú)法預(yù)測(cè)股價(jià)下跌的底在哪里。
但是，我們堅(jiān)信對(duì)于健康的追求是人類的終極需求之一，當(dāng)我們拋開短期的迷霧和紛擾，將目光投向更長(zhǎng)的歷史維度來審視醫(yī)藥板塊，它依然具備強(qiáng)勁的增長(zhǎng)潛力，而這其中，原研創(chuàng)新藥仍然最值得格外關(guān)注。
希望一次意外的挫折，不要影響創(chuàng)新藥企揚(yáng)帆出海的進(jìn)取心。
信達(dá)加油！中國(guó)各大創(chuàng)新藥企加油！
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