在多數(shù)人的認(rèn)知中，肺癌的發(fā)生與吸煙有關(guān)，但生活中也會(huì)發(fā)現(xiàn)一部分不吸煙的人群罹患肺癌，這是怎么回事呢？其實(shí)在肺癌領(lǐng)域，存在著EGFR、ALK、ROS1等驅(qū)動(dòng)基因突變，并且針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物均已獲批上市。不過以非吸煙人群較為常見的RET融合作為新近發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，在診療上還存在極大挑戰(zhàn)。目前令人欣喜的是，隨著RET抑制劑的獲批上市，將非小細(xì)胞肺癌靶向治療帶入了一個(gè)前景廣闊的靶向時(shí)代。以下內(nèi)容即為浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授就RET融合陽性晚期NSCLC的熱點(diǎn)問題以及研究進(jìn)展進(jìn)行深度解讀。
臨床應(yīng)重視RET融合檢測(cè)，RT-PCR、FISH、NGS為主要檢測(cè)方法
范云教授：隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和靶向藥物的研發(fā)，NSCLC中越來越多的罕見突變進(jìn)入大家的視野。RET融合屬于NSCLC中的罕見突變，發(fā)生率僅為1.4%左右。臨床上常用的RET融合檢測(cè)方法主要有逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）、熒光原位雜交（FISH）和新一代測(cè)序（NGS），三種檢測(cè)方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。RT-PCR檢測(cè)RET融合有很高的特異性，但只能用于檢測(cè)已知融合位點(diǎn)的RET融合，不能檢測(cè)未知的融合位點(diǎn)，而使用福爾馬林固定石蠟包埋處理的樣本（FFPE）如果RNA質(zhì)量較差也會(huì)影響其結(jié)果的準(zhǔn)確性。FISH具有很高的靈敏度和特異性，能檢測(cè)出真實(shí)的斷裂位點(diǎn)，也能找到未知的RET融合伴侶基因。NGS檢測(cè)RET融合，通常有兩種不同建庫測(cè)序方法——雜交捕獲法和擴(kuò)增子建庫法。樣本來源可以是DNA，也可以是RNA。NGS檢測(cè)RET融合同樣擁有很高的靈敏度和特異性，能檢測(cè)出真實(shí)的斷裂位點(diǎn)，也能找到未知的RET融合伴侶基因。
國(guó)內(nèi)外指南也強(qiáng)調(diào)了RET檢測(cè)的必要性。2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性NSCLC診療指南推薦：對(duì)于不可手術(shù)Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者，RET檢測(cè)為Ⅱ級(jí)推薦，可通過單基因檢測(cè)技術(shù)或NGS在腫瘤組織中進(jìn)行，若組織標(biāo)本不可及，可考慮利用cf/ctDNA進(jìn)行檢測(cè)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC指南強(qiáng)烈建議進(jìn)行更廣泛的分子譜檢測(cè)，包括RET基因融合，以鑒別有可及藥物的罕見驅(qū)動(dòng)突變，或就臨床試驗(yàn)的可能性向患者提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh。對(duì)于在晚期NSCLC靶向治療格局越來越明晰的今天，盡管RET融合是罕見突變，但在臨床上應(yīng)給予重視。
高選擇性RET抑制劑克服既往難題，普拉替尼FDA獲批提供更優(yōu)選擇
范云教授：既往針對(duì)RET融合陽性晚期NSCLC的治療，我們嘗試過傳統(tǒng)化療、免疫治療和MKI，但是很遺憾療效都有限。研究顯示，這類患者使用化療的客觀緩解率（ORR）約為50%，中位無進(jìn)展生存（PFS）約3.5~9個(gè)月。免疫特征方面，RET融合陽性晚期NSCLC患者的PD-L1表達(dá)水平不一，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）中位值相對(duì)較低。這類患者接受免疫治療的ORR約6.3%~37.5%，中位PFS約2.1~7.6個(gè)月。MKI具有一定的抗RET活性，但其抗腫瘤活性主要源自抗血管生成作用。研究發(fā)現(xiàn)，MKI治療的ORR約18%~47%，中位PFS約2.2~7.3個(gè)月，高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生率升高，患者因此減量和停藥的比例較高。
為了克服這些問題，新型高選擇性RET抑制劑普拉替尼展開了臨床試驗(yàn)。在其Ⅰ/Ⅱ期全球注冊(cè)臨床研究ARROW研究中，評(píng)估普拉替尼治療晚期RET變異實(shí)體瘤（包括RET融合陽性NSCLC）的療效和安全性，主要終點(diǎn)為ORR和安全性。在116例療效可評(píng)估的RET融合陽性NSCLC患者中，ORR達(dá)到65%，其中含鉑化療經(jīng)治人群的ORR為61%，初治人群的ORR高達(dá)73%。值得關(guān)注的是，初治人群的完全緩解（CR）率高達(dá)12%，這個(gè)數(shù)據(jù)在靶向治療中相當(dāng)驚艷。普拉替尼還表現(xiàn)出持久的療效，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到，75%的緩解患者仍在繼續(xù)治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）療效方面，在9例基線具有可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)ORR達(dá)到56%，顱內(nèi)CR率高達(dá)33%。安全性方面，普拉替尼≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）主要為高血壓和中性粒細(xì)胞減少，但發(fā)生率不高，均為10%。普拉替尼整體耐受性良好，僅4%的患者因TRAE而停藥�；贏RROW研究，2020年普拉替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市，為這類患者提供了更高效持久、安全耐受的治療選擇。
ARROW研究含鉑化療經(jīng)治中國(guó)NSCLC患者研究結(jié)果入選2020 WCLC口頭報(bào)告環(huán)節(jié)，結(jié)論與全球人群數(shù)據(jù)高度一致
范云教授：ARROW研究納入的亞裔患者占33%，作為中國(guó)醫(yī)生，我們更關(guān)注其中中國(guó)患者的數(shù)據(jù)。2020 WCLC上口頭報(bào)告了ARROW研究NSCLC擴(kuò)展隊(duì)列的鉑類化療經(jīng)治中國(guó)患者的研究結(jié)果，普拉替尼在中國(guó)患者中表現(xiàn)出與全球人群一致的良好療效和安全性，支持普拉替尼作為鉑類化療經(jīng)治的中國(guó)RET融合陽性晚期NSCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療。納入患者中，近半數(shù)（49%）既往接受過≥3線系統(tǒng)性治療，32%接受過≥3線化療。ORR達(dá)56%，臨床獲益率達(dá)81%，也就是說81%的患者在第一次給藥起獲得持續(xù)超過16周的CR/部分緩解（PR）/疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）為97%。普拉替尼對(duì)中國(guó)患者的良好療效與前面提到的全球人群數(shù)據(jù)一致。普拉替尼在中國(guó)患者中同樣起效迅速，持久緩解，中位起效時(shí)間為1.9個(gè)月，中位DoR尚未達(dá)到，6個(gè)月DoR率為83%。所有患者，不論何種融合伴侶基因，均可觀察到緩解。安全性方面，21例（57%）患者發(fā)生≥3級(jí)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），最常見的是中性粒細(xì)胞減少、貧血和高血壓，臨床上處理經(jīng)驗(yàn)較為豐富，因此整體安全性可控。
基于ARROW研究中普拉替尼的優(yōu)異表現(xiàn)，普拉替尼已在中國(guó)納入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先審評(píng)，有望成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)可及的高選擇性RET抑制劑。
國(guó)內(nèi)RET融合陽性晚期NSCLC精準(zhǔn)治療終可望，一線治療Ⅲ期研究與耐藥機(jī)制探索未來可期
范云教授：我們期待普拉替尼能夠盡快獲批，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)RET融合陽性晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的空白。其次，Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究中普拉替尼已經(jīng)在初治人群中表現(xiàn)出亮眼的療效，所以我們期待普拉替尼在這類人群中開展的Ⅲ期AcceleRET Lung研究結(jié)果。AcceleRET Lung研究設(shè)計(jì)也在2020 WCLC上進(jìn)行了展示，這是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽的隨機(jī)Ⅲ期研究，旨在對(duì)比普拉替尼和研究者選擇的鉑類為基礎(chǔ)化療一線治療RET融合陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性，希望普拉替尼療效在Ⅲ期研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。普拉替尼除了向一線治療繼續(xù)邁進(jìn)，未來還需要明確相關(guān)的耐藥機(jī)制，因?yàn)槟退幨前邢蛑委熯^程中不可避免的問題，只有深入了解耐藥機(jī)制、針對(duì)性的優(yōu)化克服耐藥策略，才能使患者持續(xù)獲益。
雖然RET基因融合在肺癌中的發(fā)生概率較低，NSCLC中僅1%-2%的患者出現(xiàn)，然而，考慮國(guó)內(nèi)外龐大的肺癌患者群體總量，RET抑制劑依然具有較大的市場(chǎng)潛力。同時(shí)，隨著RET抑制劑研究的不斷深入，其適應(yīng)癥有望向更多癌癥領(lǐng)域擴(kuò)展，不斷造福的更多腫瘤患者。
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