以往高齡患者發(fā)生血液腫瘤的預(yù)后往往不良，尤其是具有高侵襲性病理特征的淋巴瘤。其原因主要是這類病理特征的淋巴瘤需要較大劑量的化療來(lái)誘導(dǎo)緩解并進(jìn)行強(qiáng)化鞏固治療，而高齡患者通常具有身體基礎(chǔ)狀態(tài)不佳，營(yíng)養(yǎng)狀況差，臟器功能儲(chǔ)備不足，骨髓造血恢復(fù)能力不良，合并其他基礎(chǔ)疾病多等原因，導(dǎo)致不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，從而嚴(yán)重影響化療療效，腫瘤難以緩解或復(fù)發(fā)率高。有研究顯示在75歲及以上的人群中，化療的完全緩解率約為40％，且反應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)為16個(gè)月。高齡老人淋巴瘤的初始治療已較為困難，一旦治療后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，則治療選擇更少，療效更差，不少老年患者只能接受姑息療法。因此治療高齡老人的復(fù)發(fā)難治侵襲性淋巴瘤治療是臨床醫(yī)生面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。
近期高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院接診一例80歲高齡復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，現(xiàn)將綜合治療過程和一些診治思路在此分享：
一、病史及既往治療經(jīng)過
1. 二線化療失敗，靶向藥物治療再次進(jìn)展
患者，女，80歲；近2年前，患者無(wú)意中觸及右側(cè)腹股溝腫大包塊，無(wú)壓痛，無(wú)紅腫，約4cm左右，未予以重視，隨后進(jìn)行性腫大至8cm左右。無(wú)疼痛，無(wú)發(fā)熱，盜汗，體重減輕。隨后當(dāng)?shù)厝×馨徒Y(jié)穿刺活檢，經(jīng)病理會(huì)診：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 非生發(fā)中心型：CD20彌漫+，CD79a彌漫+，CD21+，CD23弱+，BCL6部分+，BCL2+，CD10-，CD30散在+，CD15-，MUM1+，CyclinD1-，C-MYC(20-30%+)。進(jìn)一步完善PET-CT示：全身多發(fā)腫大高代謝淋巴結(jié)，累及膈上下淋巴結(jié)（右側(cè)扁桃體、髂血管旁、髂窩、腹股溝及大腿內(nèi)側(cè)）。最終院外診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心亞型，IIIa期�？紤]到患者高齡，開始進(jìn)行mini版的R-CHOP方案化療。2療程后中期評(píng)估達(dá)到部分緩解（PR），繼續(xù)該方案化療至6療程，評(píng)估達(dá)到完全緩解（CR），隨后安排了2次單獨(dú)的利妥昔單抗維持治療，隨后結(jié)束了治療�；颊咴谕Ｖ怪委熀�3個(gè)月，疾病復(fù)發(fā)并快速進(jìn)展。右頜下淋巴結(jié)快速增大，右側(cè)顏面明顯水腫，右側(cè)眼眶及眼瞼出現(xiàn)腫塊。隨后患者在外院開始第二階段復(fù)發(fā)后治療，采用的方案是二線方案，R-Gemox（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑），經(jīng)過兩療程治療，患者病變沒有消退，反而有所進(jìn)展。隨后在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合了靶向藥物治療：口服來(lái)那度胺及伊布替尼，隨后腫瘤有明顯縮小。但在口服靶向藥物治療3個(gè)月后，腫瘤再次出現(xiàn)了進(jìn)展，右側(cè)眼瞼腫塊腫大壓迫眼球，睜眼困難，并伴有明顯疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，為了進(jìn)一步治療，患者來(lái)到我院。
1、老年患者高侵襲性淋巴瘤治療需要權(quán)衡利弊
老年患者高侵襲性的淋巴瘤治療是需要權(quán)衡利弊，仔細(xì)選擇治療方案的過程�；煆�(qiáng)度的選擇需要在毒性和療效之間取舍，需要根據(jù)每一位老年患者的身體狀況來(lái)做個(gè)體化治療。在一項(xiàng)針對(duì)150名老年患者（中位年齡：83歲）的研究中，采用R-mini-CHOP方案治療，其2年總生存率（OS）為59％（49–67％），中位無(wú)進(jìn)展生存期為21個(gè)月（95％CI：未達(dá)到上限13）和2年無(wú)進(jìn)展生存期為47％（38-56％）。因此有指南建議，患者，年齡60-80歲，可行治愈性治療R-CHOP。對(duì)于沒有心臟功能障礙的非常年長(zhǎng)的人（年齡大于80歲），應(yīng)采用減毒蒽環(huán)類藥物治療（R-mini-CHOP），而患有心臟功能障礙的老年人/體弱的人通常應(yīng)采用替代療法或姑息療法進(jìn)行治療。本例患者在復(fù)發(fā)前治療遵循了上述原則，初步療效很好，但是由于化療強(qiáng)度的下調(diào)雖然保證了治療的安全性，但必然帶來(lái)緩解深度的不足，如果患者腫瘤具有高危的生物學(xué)特征，那么后續(xù)復(fù)發(fā)的可能性就極大了。本例患者從后續(xù)發(fā)展來(lái)看，的確在停藥3個(gè)月后疾病就復(fù)發(fā)進(jìn)展，也說(shuō)明前期化療的緩解深度有限。通常短期復(fù)發(fā)的彌漫大B淋巴瘤治療策略是強(qiáng)度較高的二線化療，但是高齡老年患者往往不適合，而強(qiáng)度較低的二線方案例如R-Gemox是老年患者常用的方案，有效率相對(duì)較低。另一個(gè)思路是在化療強(qiáng)度較低的情況下聯(lián)合靶向藥物，常用的包括免疫調(diào)節(jié)藥物（來(lái)那度胺等），BTK抑制劑（伊布替尼，澤布替尼等）、PI3K抑制劑、EZH2抑制劑、Bcl2抑制劑等，這些藥物在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療中的療效很多還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本例患者二線化療失敗，隨后聯(lián)合了靶向藥物，短期內(nèi)獲得很好的療效，但隨后再次進(jìn)展，因此需要了解患者耐藥的機(jī)制，同時(shí)尋找下一步治療的方法。
二、高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院診療經(jīng)過
1. 患者在北京博仁醫(yī)院入院后情況：
體格檢查：體溫：36.5℃，脈搏：65 次/min，呼吸：18次/min，血壓：136/76mmHg。身高：165cm，體重：75kg。患者右側(cè)眼瞼及眼眶可見一腫物，周圍組織水腫明顯，右眼睜眼受限，腫物直徑約5cm。心、肺、腹查體沒有異常體征。
PET/CT檢查：右側(cè)耳下頜面皮下、右側(cè)口咽后壁、右側(cè)頜下、右側(cè)舌根部、右側(cè)頸部、縱膈內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)眼眶內(nèi)外半軟組織密度填充，均可見高代謝。
圖1a：PET/CT*紅圈內(nèi)右側(cè)眼眶內(nèi)外半軟組織密度充填并向前隆起，最大徑4.7cm*2.3cm，推擠眼球左移，可見放射性攝取增高及濃聚，最大SUV 值約 10.9。
圖1b 患者眼部腫物圖片
腫瘤組織重新穿刺病理：穿刺活檢：DLBCL，Non-GCB。免疫組化結(jié)果：Ki-67（70%+），CD20（95%+），PAX5（+），Bcl2（90%+）， Bcl6（+），CD10（-），C-myc（熱點(diǎn)30%+），MUM1（+）CD5（-），CyclinD1（-）， P53（85%+），CD19（90%+），CD22（90%+），CD79b（90%+），CD30（ 40%+）EBV-EBER（-）。 如圖2。
腫瘤組織重新穿刺流式：異常成熟B淋巴細(xì)胞�？紤]為成熟B細(xì)胞腫瘤。表達(dá)CD22、Lambda、IgM、CD79b和HLA-DR，部分表達(dá)CD10和CD123。
腫瘤組織重新穿刺FISH：BCL2基因拷貝數(shù)異常。
腫瘤組織重新穿刺染色體分析：復(fù)雜核型異常。
腫瘤組織重新穿刺基因檢測(cè)：MYD88、PIM1、TBL1XR1、KMT2A、、HIST1H1D突變。
圖2 病理圖
2.見招拆招：復(fù)發(fā)難治高齡患者，全人源CD19-CAR-T希望與挑戰(zhàn)并存
患者是一例高齡80歲的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，前期經(jīng)過了規(guī)范的mini-R-CHOP治療，早期復(fù)發(fā)后經(jīng)過二線化療，起初無(wú)效，靶向藥物：來(lái)那度胺和伊布替尼聯(lián)合化療，獲得短期療效后再次進(jìn)展。入院完善相關(guān)檢查后，發(fā)現(xiàn)患者腫瘤具有一定的高危的生物學(xué)特征，細(xì)胞遺傳學(xué)方面存在復(fù)雜染色體核型，BCL2拷貝數(shù)異常增加，分子檢測(cè)方面：MYD88、PIM1基因突變等，其中MYD88單突變，或可解釋患者對(duì)靶向藥物BTK抑制劑療效短暫。后續(xù)治療由于患者年齡不適合高劑量的三線化療，同時(shí)又已初步顯示了對(duì)靶向藥物的耐藥趨勢(shì)，而且多發(fā)病灶也不適合進(jìn)行局部放療，因此CAR-T細(xì)胞治療似乎成為相對(duì)可能的治療選擇。但同樣面臨安全性問題：
（1）目前腫瘤負(fù)荷較大，是否會(huì)引起嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征，高齡患者是否能夠安全度過？
（2）局部病灶位于口咽，舌根、眼框內(nèi)，如果治療中產(chǎn)生局部細(xì)胞因子釋放反應(yīng)而導(dǎo)致局部病灶水腫，會(huì)引起氣道梗阻，眼球受壓等風(fēng)險(xiǎn)。
3. 權(quán)衡利弊：縮減腫瘤負(fù)荷橋接全人源CD19-CAR-T，完全緩解
根據(jù)以上情況，我們制定了調(diào)整化療方案縮減腫瘤負(fù)荷，降低梗阻壓迫風(fēng)險(xiǎn)后，再橋接全人源CD19-CAR-T治療，細(xì)胞輸注采用劑量控制輸注方式，來(lái)進(jìn)一步減低風(fēng)險(xiǎn)。
治療過程：
治療前全面評(píng)估患者臟器功能及體能狀態(tài)，經(jīng)過頭顱核磁，肺功能，超聲心動(dòng)，肝腎功能評(píng)價(jià)，患者雖然高齡，但臟器功能及體力狀態(tài)尚可，沒有化療及CAR-T治療的禁忌。隨后開始了減瘤化療，根據(jù)患者既往治療效果，病理特征以及基因檢測(cè)結(jié)果，采用Bcl2抑制劑聯(lián)合化療（異環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷）�；熀笱劭舨磕[塊較前明顯縮小，治療有效。隨后給予患者減量氟達(dá)拉濱作為CAR-T前清淋預(yù)處理。整體化療過程順利，患者耐受性良好。隨后輸注上海雅科生物技術(shù)公司提供的全人源CD19慢病毒載體制備的CD19-CAR-T細(xì)胞。首次回輸全人源C19-CAR-T，細(xì)胞量為 1.6×10^6/Kg，回輸后一周觀察患者出現(xiàn)I級(jí)CRS反應(yīng)，無(wú)呼吸及吞咽困難，右眼眶腫物無(wú)明顯水腫無(wú)明顯潰破�；颊吣褪苄粤己茫剌敽蟮�7天檢測(cè)到外周血CD19-CAR-T細(xì)胞7.5*10^5/L(血)。根據(jù)患者情況，經(jīng)過綜合評(píng)估，在首次回輸后的第8天再次給予患者回輸CAR-T細(xì)胞，細(xì)胞量為 1.2×10^6/Kg。在隨后的觀察中，患者細(xì)胞因子釋放綜合征始終維持在I級(jí)，未出現(xiàn)臟器功能損害，監(jiān)測(cè)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增良好，患者耐受性良好。細(xì)胞因子及CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增如圖3：
圖3
患者CRS反應(yīng)在第一次CAR-T回輸后第二天患者開始發(fā)熱，持續(xù)3天后體溫恢復(fù)正常，外周血白細(xì)胞及血小板逐步恢復(fù)正常，過程中沒有出現(xiàn)其他臟器損傷。
患者治療后3個(gè)月的PET/CT評(píng)估：與2020-11-24 PET/CT 相比較：上次顯像淋巴瘤侵犯右側(cè)耳下頜面皮下、右側(cè) 口咽后壁、右側(cè)頜下、右側(cè)舌根部、右側(cè)頸部、縱隔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)已消失，達(dá)到完全緩解。目前持續(xù)緩解4月余。
三、寫在診后
隨著我國(guó)人口平均壽命的延長(zhǎng)和人口老齡化程度增加，在臨床工作中高齡血液腫瘤患者越來(lái)越常見。盡管針對(duì)老年彌漫大B淋巴瘤患者有相應(yīng)的評(píng)估體系和治療策略，同時(shí)類似mini-RCHOP，R-Gemox等低毒化療方案對(duì)初治的患者也有比較好的療效，但是如果一旦呈現(xiàn)復(fù)發(fā)難治的狀態(tài)，這部分患者治療就非常困難。目前部分小分子靶向藥物對(duì)復(fù)發(fā)難治患者有一定的療效，特別是在基因診斷指導(dǎo)下選擇的病例，靶向藥物療效更明確，但仍然存在緩解深度不夠，短期復(fù)發(fā)的情況，很多高齡患者因上述治療失敗轉(zhuǎn)而只能選擇對(duì)癥姑息治療。本例患者作為復(fù)發(fā)難治的80歲高齡的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，很難適應(yīng)既往傳統(tǒng)二線以上強(qiáng)烈化療，后經(jīng)靶向藥物治療也不能維持療效，后續(xù)治療難度很大。該患者需要一種個(gè)體化的能夠平衡安全性和有效性的治療方法來(lái)進(jìn)行下一步治療。目前的CAR-T細(xì)胞治療是對(duì)經(jīng)過二線以上化療仍復(fù)發(fā)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有效率最高的挽救性治療手段，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)使得高齡患者應(yīng)用受限。對(duì)于高齡患者治療前要全面評(píng)估體力狀態(tài)，生活能力，臟器功能；全人源CAR-T和劑量控制輸注以及CRS的搶先治療可能有助于提高安全性，CAR-T前降低腫瘤負(fù)荷也有助于降低毒副反應(yīng)。本例患者雖然80歲高齡，但一般情況良好，臟器功能儲(chǔ)備尚好，減瘤治療有效，后續(xù)經(jīng)過上述方式控制CAR-T風(fēng)險(xiǎn)，順利完成了治療，并達(dá)到了良好療效，為高齡患者復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的綜合治療提供了一種治療可能。
專家簡(jiǎn)介
胡凱
高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心
北京博仁醫(yī)院 血液四科（成人淋巴瘤）十病區(qū)主任
副主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士，成人淋巴瘤專家
擅長(zhǎng)：造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其擅長(zhǎng)整合新技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治療淋巴瘤及骨髓瘤的研究。
現(xiàn)任北京市醫(yī)學(xué)會(huì)血液委員會(huì)青年委員，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)健康管理協(xié)會(huì)健康科普專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會(huì)委員。第一作者或通信作者發(fā)表中英文論文30余篇，參編參譯著作5本。
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