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打鐵還需自身硬,憑借著出色的表現(xiàn),哌柏西利殺出重圍,于2015年2月3日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn),與來曲唑聯(lián)合用于雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的婦女晚期乳腺癌,榮獲殊榮。自此,哌柏西利膠囊正式成為首個獲批的CDK4/6抑制劑。

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針對哌柏西利發(fā)揮療效,其背后的分子機制一直以來就是一個公開的秘密,不過,一項刊登在國際雜志《Science》上的研究報告似乎即將打翻這個事實。研究人員發(fā)現(xiàn),或許這其中別有洞天。
相關(guān)專家表示,在這項研究中對哌柏西利相互作用的蛋白質(zhì)的特殊結(jié)構(gòu)進行了深度解析,理解特定癌癥對哌柏西利產(chǎn)生耐藥性以及為何乳腺癌細胞會產(chǎn)生耐藥性非常重要。如此這番,雖大費周折,但或許能幫助解釋哌柏西利的作用機制,甚至有利于思考重新開發(fā)能夠克服藥物耐受性的新型藥物療法。
于是,我們可以看到,在文章中研究人員重點對名為CDK4的蛋白進行研究。哌柏西利能夠靶向作用CDK4并阻斷其失活Rb,正是通過測試純化的CDK4復(fù)合物及激活CDK4的特殊蛋白而開發(fā)出來的。最后,研究人員發(fā)現(xiàn),哌柏西利似乎并不能結(jié)合并失活攜帶p27的蛋白復(fù)合物;哌柏西利能與CDK4單獨結(jié)合,并抑制其與細胞周期蛋白D和p27形成活性復(fù)合體。
在研究報告的最后,研究人員解釋道,哌柏西利不僅能抑制CDK4的組裝,還能夠間接抑制CDK2的功能。當(dāng)癌細胞產(chǎn)生耐藥性時,通常是因為其開始開啟CDK2的活性。
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