泰愛獲批，為你解讀“狼”的幕后黑手
喜大普奔，泰愛（泰它西普）已經(jīng)在國家藥監(jiān)局獲批了，作為全球目前唯一獲批治療SLE的雙靶點(diǎn)生物制劑，泰愛（泰它西普）象征著SLE生物制劑治療新時代的到來。那么網(wǎng)友一定有疑問，關(guān)于SLE是如何發(fā)病的呢？
許多病人對SLE的治療方法十分熟悉。但你知道SLE是如何發(fā)展的么？原本健康的身體，怎么能被“狼”盯上呢？其實(shí)，SLE發(fā)病與人體B淋巴細(xì)胞的免疫功能異常有很大的關(guān)系，今天小編就和大家一起來聊聊B淋巴細(xì)胞到底是如何“作妖”的。
B淋巴細(xì)胞，到底是怎么“作妖”的呢？
大家都知道，我們有龐大而復(fù)雜的免疫系統(tǒng)來應(yīng)對各種各樣的威脅，例如病毒，細(xì)菌，真菌等外來病原體的入侵，以及機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的異常等等。免疫器官、免疫細(xì)胞和各種細(xì)胞因子共同構(gòu)建了我們的免疫系統(tǒng)。
今天我們要講的，是與SLE發(fā)病密切相關(guān)的B細(xì)胞，它的全名叫B淋巴細(xì)胞，因?yàn)樗鼇碓从诠撬瑁˙one Marrow），由英文首字母而來。
在免疫系統(tǒng)中，B細(xì)胞起著“C位”的作用，其主要作用是在受到外來病原體的刺激后，能產(chǎn)生大量的抗體來對抗病原體，因此，B細(xì)胞異常的發(fā)生必然會對免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重的影響。
SLE就是一個例子。近年來醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLE的發(fā)病與B細(xì)胞受到某些不明原因的刺激而產(chǎn)生大量異常的自身抗體有關(guān)。
這一異常的自身抗體，在人體內(nèi)不能發(fā)揮保護(hù)作用，反而會把一些正常細(xì)胞當(dāng)作“外物”來攻擊，如SLE患者所說的“自己人不認(rèn)自己人”，導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)了各種不良癥狀和器官損傷。
因此，在較早的時候，科學(xué)家們提出，治療SLE可以使用生物制劑，以“點(diǎn)對點(diǎn)”的靶向清除這些異常的B淋巴細(xì)胞。
但與銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等同屬自身免疫性疾病相比，近十年來生物制劑在治療SLE方面的進(jìn)展并不順利，如直接以B細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗類藥物，其臨床療效相對較差。
既然不能直接清除異常B細(xì)胞，那就換個思路——抑制異常B細(xì)胞的成熟與增殖，可以嗎？
管好“異常B細(xì)胞的一生”，
就是管理好SLE
正如人體內(nèi)的其他細(xì)胞一樣，B細(xì)胞一生都要經(jīng)歷未成熟、成熟、分化和增殖等過程，尤其是在免疫系統(tǒng)經(jīng)過一番磨練后，才能成為“免疫大軍”的重要一員。
這是一個艱難的成長過程：
第一，B細(xì)胞在骨髓中經(jīng)歷了未成熟期和成熟期(過程過于復(fù)雜，暫不介紹)；
隨后成熟的B細(xì)胞進(jìn)入免疫系統(tǒng)，受外界病原體的刺激，需要分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞將進(jìn)一步分泌抗體，對抗病原體。
同時，B細(xì)胞還必須更努力地增殖，如一變二、二變四、四變八……B細(xì)胞數(shù)量增加，分化出的漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體也隨之增加，最后幫助人體打贏了“免疫保衛(wèi)戰(zhàn)”。
在這些細(xì)胞因子中，B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）顯得尤其重要，前者主要促進(jìn)未成熟B細(xì)胞向成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并能延長成熟B細(xì)胞在體內(nèi)的壽命；而后者則主要促進(jìn)成熟B細(xì)胞的增殖，使成熟B細(xì)胞的數(shù)量增加。
也就是說，B細(xì)胞經(jīng)歷了兩個主要的階段，它們分別受到BLyS和APRIL的調(diào)控，它們共同管理B細(xì)胞的整個生命周期。一般情況下，當(dāng)B細(xì)胞“黑化”，產(chǎn)生異常時，BLyS和APRIL兩個細(xì)胞因子也成為“幫兇”。
結(jié)果表明，SLE患者的BLyS和APRIL因子水平，均于病情嚴(yán)重程度有關(guān)。
因此，科學(xué)家猜想，是否可以同時調(diào)節(jié)這兩個因子來控制疾��？
從理論上講，抑制BLyS能阻止未成熟的異常B細(xì)胞分化為成熟的異常B細(xì)胞，成熟的異常B細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致SLE自身抗體減少，癥狀就能得到減輕；而一并抑制APRIL，就能控制現(xiàn)有的成熟異常B細(xì)胞，減少自身抗體分泌，延緩SLE疾病的發(fā)展。
簡單的說，一個是間接抑制，另一個是直接抑制，雙管齊下，同時起到作用，能更有效的控制SLE病情。這一設(shè)想為以后研發(fā)“APRIL+BLyS”雙靶點(diǎn)生物制劑提供了理論基礎(chǔ)。
“APRIL+BLyS” 雙靶點(diǎn)生物制劑研發(fā)，
長江后浪推前浪
但在SLE治療領(lǐng)域，針對“APRIL+BLyS”雙靶點(diǎn)生物制劑的研究，一開始就是困難重重。
早期靶向BLyS和APRIL因子的生物制劑是阿塞西普atacicept，但在2期臨床試驗(yàn)中失敗了，未能達(dá)到評價(jià)療效的主要終點(diǎn)，即SLE反應(yīng)指數(shù)(SRI4)沒有達(dá)標(biāo)，而且副作用也很大。而在預(yù)防SLE復(fù)發(fā)的另一項(xiàng)試驗(yàn)表明，大劑量的阿塞西普也可能會增加患者治療風(fēng)險(xiǎn)。
俗話說，困難時有發(fā)生。SLE一直以來都被認(rèn)為是最難攻克的疾病之一(難度不亞于阿茲海默癥)，而在SLE的治療過程中，生物制劑遇到的困難又何止這一個？
雖然阿塞西普在療效和安全性方面沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但這并不代表方向也就是同時靶向BLyS和APRIL的思路是錯的，藥物研發(fā)需要長江后浪推前浪，繼續(xù)前進(jìn)嘛。由榮昌生物主導(dǎo)研發(fā)的Telitacicept泰愛（泰它西普），就是一款非常有前景的雙靶點(diǎn)生物制劑，目前已經(jīng)通過藥監(jiān)局的獲批。
研究表明，泰它西普是利用生物信息技術(shù)來融合抑制BLyS和APRIL的蛋白質(zhì)，因此它是一種“抗體融合蛋白”的藥物。值得注意的是“融合”二字，表明此類藥物可組裝，可修飾蛋白，大白話就是可以提高藥物的療效和安全性。
早期臨床試驗(yàn)顯示，泰它西普與BLyS和APRIL兩種因子的結(jié)合能力大大增強(qiáng)，不僅療效顯著，而且治療安全性也提高了很多。
“前浪”的任務(wù)沒有完成，“后浪”泰愛（泰它西普）做到了。北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的吳迪博士，在2019年的美國風(fēng)濕病學(xué)會年度會議(ACR2019)上，對泰愛（泰它西普）的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了口頭報(bào)告，并作為年會的突破性成果之一被公布。
說回去年在ACR年會上公布的臨床II期試驗(yàn)，這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究，涉及249組SLE患者，目的是評估泰愛（泰它西普）治療SLE的有效性和安全性，每周一次接受80毫克、160毫克、240毫克泰愛（泰它西普）治療，或使用安慰劑。
試驗(yàn)結(jié)果表明，160/240毫克泰愛（泰它西普）組的SRI4應(yīng)答率分別為68.3%和75.8%，與安慰劑組33.9%的應(yīng)答率相比有顯著提高。安全性方面，呼吸道感染、注射部位反應(yīng)等不良事件的發(fā)生率與安慰劑組基本相當(dāng)，患者耐受性反應(yīng)良好。
基于這個令人興奮的結(jié)果，泰愛（泰它西普）在之前向國家藥監(jiān)局(NMPA)提出了上市申請，現(xiàn)在已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，與此同時，美國食品藥物管理局(FDA)也批準(zhǔn)了泰愛（泰它西普）的快速審批通道（Fast Track）的資格。據(jù)報(bào)道，泰愛（泰它西普）臨床III期試驗(yàn)已經(jīng)在國內(nèi)迅速展開，并有望于今年在美國同步啟動，以在更大范圍的樣品組中檢驗(yàn)其療效和安全性。
總而言之，泰愛（泰它西普）作為一種“APRIL+BLyS”雙靶點(diǎn)生物制劑，一方面阻止了自身成熟的異常B細(xì)胞繼續(xù)分泌自身抗體，另一方面也阻止了未成熟B細(xì)胞向成熟細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。對于成熟和未成熟的異常B細(xì)胞，將它們“一網(wǎng)打盡”，這就好比把SLE患者的現(xiàn)在和將來都照顧到了�，F(xiàn)在這款創(chuàng)新性良藥已經(jīng)獲批上市，必將為SLE患者帶來更多的福音和選擇！
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